Macrocyclics【B-605】p-SCN-Bn-NOTA產品介紹

1.產品詳細描述

品牌介紹：

Macrocyclics是大環化合物和螯合劑專業制造商，專注于為分子影像、靶向治療和診斷試劑開發提供高純度、高穩定性的化學中間體。其產品廣泛應用于臨床前研究及臨床試驗階段，深受全球各大制藥企業、頂尖學術機構及核醫學科室的信賴。

產品基本信息：

•產品品牌：Macrocyclics

•產品品名（中文）：對異硫氰酸芐基-1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,二乙酸

•產品品名（英文）：p-SCN-Bn-NOTA

•產品貨號：B-605

•ChemicalAbstractsService(CAS)登記號：158947-07-8

•分子式：C??H??N?O?S

•分子量：438.50g/mol

•外觀性狀：本品通常為白色至類白色結晶性或無定形粉末。

•產品規格：提供多種包裝規格以滿足不同規模的研究與生產需求，常見規格包括5mg、25mg、100mg及定制大包裝（具體規格以產品標簽及目錄為準）。

•純度標準：經高效液相色譜法(HPLC)檢測，純度≥95%（典型值通常≥98%），確保了極低的副產物干擾。

•包裝形式：采用高阻隔性密封瓶或安瓿瓶包裝，內襯惰性氣體（如氬氣或氮氣）保護，以防止產品在儲存期間吸潮或氧化。

2.產品工作原理

p-SCN-Bn-NOTA屬于經典的“雙功能螯合劑"（BifunctionalChelatingAgents,BFC）家族。它的分子結構設計精妙，能夠在一個分子內同時實現“與生物分子共價連接"和“牢固捕獲金屬離子"這兩個關鍵功能。其工作機制可以從分子結構的三個核心部分來詳細拆解：

2.1異硫氰酸芐基（-SCN）活性基團的反應機制

分子一端的異硫氰酸芐基（-SCN）是一個高反應活性的親電基團。在弱堿性環境（pH8.0-9.5）下，它能夠與生物分子（如多肽、蛋白質、抗體、納米粒子表面的氨基（-NH?）發生親核加成反應，形成穩定的硫脲鍵（-NH-CS-NH-）。這一反應具有高度的專一性和適中的反應速率，能夠在水相緩沖液中高效進行，且對生物分子的天然構象和活性影響極小。

2.2NOTA大環骨架的強力螯合機制

分子的另一端是1,4,7-三氮雜環壬烷（NOTA）大環骨架，并帶有乙酸側鏈。NOTA是一種基于氮原子的十二元環大環配體。當其與金屬離子（特別是三價金屬離子，如Ga3?、Lu3?、Y3?以及部分二價離子如Cu2?、Zn2?）接觸時，大環上的三個氮原子和三個氧原子（來自乙酸根的羧酸氧）會形成強烈的六配位鍵，將金屬離子緊緊包裹在大環中心。

這種“籠狀"結構賦予了配合物高的熱力學穩定性和動力學歷程惰性。一旦金屬離子被NOTA捕獲，極難因外界pH變化或存在競爭性金屬離子而發生解離。

2.3芐基連接臂的空間緩沖作用

中間的芐基（-Bn-）作為連接臂，不僅將活性基團與大環骨架隔離開來，防止螯合的金屬離子阻礙偶聯反應，還提供了一定的空間柔性。這種空間緩沖保證了螯合劑在連接到大分子載體后，仍能保持良好的溶液可及性，從而高效地與金屬離子結合。

總結而言：p-SCN-Bn-NOTA首先通過其-SCN基團“掛"在生物載體上，隨后利用其NOTA空腔“抓"住特定的放射性或穩定性金屬離子，從而構建出“生物靶向分子+報告基因（金屬離子）"的復合探針。

3.產品核心特點

•優秀的金屬親和力與體內穩定性：相較于傳統的線性螯合劑（如DTPA或DOTA），Macrocyclics的p-SCN-Bn-NOTA具有更高的熱力學穩定常數（LogK值高）。這確保了在活體復雜的生理環境中（含有大量競爭離子如Fe3?、Ca2?等），已螯合的金屬不會脫落，從而極大地降低了游離重金屬帶來的非靶器官毒性。

•高的化學純度與批次間一致性：Macrocyclics采用嚴格的GMP級別或ISO認證的生產工藝，確保每批B-605產品都具有高的純度（HPLC≥95%）。低雜質含量意味著更低的背景噪音和更可靠的實驗結果，這對于需要長期追蹤的臨床前研究至關重要。

•優異的水溶性與反應活性：盡管帶有疏水的芐基結構，但由于NOTA部分帶有羧酸根，該分子整體具有良好的水溶性。其異硫氰酸酯（-NCS）基團在水相中具有理想的半衰期，既能保證與靶向載體的充分反應，又不至于因水解過快而導致浪費。

•廣泛的核素兼容性：本品特別適用于正電子發射斷層掃描（PET）常用的金屬核素，如鎵-68（??Ga）、銅-64（??Cu）、鋯-89（??Zr）等，也兼容單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）及放射性治療核素（如镥-177、釔-90）。

4.解決實驗中的哪些核心問題

在分子影像探針和靶向放射藥物的研發過程中，研究人員常常面臨以下痛點，而p-SCN-Bn-NOTA(B-605)能夠提供針對性的解決方案：

•解決傳統螯合劑體內解離導致的“假陽性"與毒性問題：早期研究中使用的EDTA或DTPA等線性螯合劑，在體內極易因轉金屬化作用釋放有毒的重金屬離子（如游離的Gd3?或??Cu2?）。這不僅會導致肝臟、腎臟等非靶器官的異常顯像（假陽性），還會引發生物毒性。NOTA的剛性大環結構解決了金屬解離的隱患，確保信號嚴格來源于靶向組織的富集。

•克服空間位阻導致的標記效率低下問題：某些螯合劑連接臂過短，導致空間位阻較大，難以接近生物大分子的偶聯位點。B-605中的芐基連接臂提供了恰到好處的長度（約7-10?），有效降低了空間位阻，使得即使是空間擁擠的多肽序列也能實現高效率的修飾。

•消除因連接子斷裂導致的靶向失效問題：部分含有酯鍵或可還原二硫鍵的連接子在血液中不穩定。本品形成的硫脲鍵極其穩定，能夠抵抗血液和組織中存在的蛋白酶水解及還原環境，確探針在到達靶點前不發生解偶聯。

•簡化繁瑣的放射化學合成步驟：對于??Ga等短半衰期核素（t?/?=68min），每一秒都極其寶貴。p-SCN-Bn-NOTA預修飾的生物分子可以在溫和條件下（如37℃-95℃，數分鐘至半小時）迅速完成同位素交換或直接標記，極大提升了放射化學產率（RCY）和比活度。

5.儲存與運輸條件

為了保證p-SCN-Bn-NOTA的最佳性能和使用壽命，請務必遵守以下儲存與運輸規范：

•運輸條件：常溫運輸（除非外部環境高溫或高濕）。建議收到產品后即刻按要求儲存。

•短期儲存（待用期）：置于2℃至8℃冰箱中避光保存。在此條件下，產品可保持穩定數月。

•長期儲存：強烈建議置于-20℃或更低溫度（如-80℃）的冷凍箱中避光保存。為防反復凍融，請根據單次用量將粉末分裝至多個離心管中。

•防潮保護：大環化合物極易吸潮。每次取用后，務必迅速蓋緊瓶蓋，并建議充入干燥惰性氣體（如氮氣或氬氣）后重新密封。

•溶液狀態儲存：若已溶解于有機溶劑（如DMSO或DMF）中配制成儲備液，需在-20℃下保存，并盡量避免反復凍融，否則可能導致異硫氰酸酯基團水解失效。水相溶液建議現配現用，不可長期存放。

6.使用方法與操作流程

6.1實驗前準備

•設備與耗材：高速離心機、渦旋混合器、精密天平（萬分之一克精度）、pH計或精密pH試紙、惰性氣體（氮氣/氬氣）保護裝置、避光環境（如錫紙包裹的反應管）。

•試劑準備：

?生物靶向分子（多肽、蛋白質等，確保其表面含有游離伯氨基團）。

?緩沖液：0.1M緩沖液（NaHCO?，pH8.5-9.0）或0.05M硼酸鹽緩沖液（pH8.0-9.0）。避免使用含有游離氨基的緩沖液（如Tris-HCl），以免與螯合劑發生競爭反應。

?脫鹽柱或透析袋（用于純化）。

?放射性核素溶液（如??GaCl?或??CuCl?）。

6.2步驟一：p-SCN-Bn-NOTA與生物分子的偶聯（構建前體）

1.稱量與溶解：在避光條件下，準確稱取適量Macrocyclicsp-SCN-Bn-NOTA(B-605)粉末。將其溶解于少量無水二甲基亞砜（DMSO）或無水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，配制成10-50mM的儲備液。

2.生物分子預處理：將待標記的多肽或蛋白溶解于偶聯緩沖液（pH8.5的緩沖液）中，濃度控制在1-10mg/mL。

3.投料反應：將螯合劑儲備液緩慢滴加至生物分子溶液中。推薦的螯合劑與生物分子摩爾比為5:1至20:1（具體比例需根據載體性質和氨基數目通過預實驗優化）。

4.反應條件控制：用錫紙包裹反應管以防光照。將反應體系置于搖床或渦旋儀上，室溫（25℃）反應1-2小時，或4℃反應過夜。期間可間歇性輕柔混勻。

5.純化前體：反應結束后，使用預先用緩沖液平衡的脫鹽柱（如SephadexG-10/G-25）或透析方法去除未反應的游離螯合劑。收集含有生物分子的洗脫峰，并測定其濃度。可通過質譜（MS）或HPLC驗證偶聯是否成功。此NOTA-生物分子前體可直接用于后續放射性標記，或冷凍干燥后-20℃保存備用。

6.3步驟二：放射性核素標記（以??Ga為例）

1.前體溶解：將純化得到的NOTA-生物分子前體（或直接購買的MacrocyclicsNOTA標記試劑盒前體）溶解于適量超純水或0.1M乙酸鈉緩沖液（pH4.0-5.0）中。

2.核素添加：在鉛屏蔽防護下，將一定體積的??GaCl?淋洗液（通常含有0.05-0.1MHCl）加入前體溶液中。輕輕混勻。

3.標記反應：將反應管置于95℃-100℃水浴中加熱5-15分鐘。對于某些對熱敏感的多肽，可在37℃-40℃水浴中延長反應時間至30-60分鐘。

4.冷卻與中和：反應結束后，取出反應管，自然冷卻至室溫。若有需要，可用適當濃度的NaOH或NaHCO?溶液調節pH至中性（pH6.5-7.5）。

6.4步驟三：純化與質量控制

1.純化：使用固相萃取柱（如C18小柱）或HPLC制備色譜對標記產物進行純化，去除未結合的游離??Ga。收集目標產物峰，旋轉蒸發或氮吹去除有機相，再用生理鹽水或PBS重懸。

2.質控分析：

?放化純度（RCP）：采用薄層色譜法（TLC）或HPLC檢測。通常要求放化純度大于95%。

?比活度測定：通過UV檢測峰面積結合放射性計數計算實際比活度。

?無菌無熱原檢測：若用于動物體內實驗，需確保最終產品通過0.22μm無菌濾膜過濾除菌，并進行內毒素檢測。

7.常見問題與解決方案(Troubleshooting)

在實際實驗操作過程中，可能會遇到各種技術問題。以下是針對使用p-SCN-Bn-NOTA(B-605)時常出現的故障及其排查建議：

•問題一：p-SCN-Bn-NOTA粉末或儲備液溶解困難

?原因分析：本品雖有一定水溶性，但在純水中溶解度有限。若直接加水可能形成膠束或難以溶解。有機溶劑中可能因水分含量過高導致析出。

?解決方案：強烈建議先用少量（如50-100μL）無水DMSO或DMF充分溶解粉末，形成澄清透明的高濃度儲備液，再逐滴加入到水相反應體系中。確保DMSO/DMF在終反應體系中的體積比不超過5%-10%，以免對生物分子造成變性影響。

•問題二：偶聯效率極低（生物分子上連接的NOTA數量太少）

?原因分析：

1.反應pH值不適：pH低于8.0時，生物分子氨基的親核性不足；pH過高（>10）則會導致異硫氰酸酯基團迅速水解。

2.螯合劑失活：儲存不當導致-SCN基團吸收水分水解為-NH?。

3.緩沖液干擾：使用了含氨基的緩沖液（如Tris）消耗了螯合劑。

?解決方案：嚴格控制反應pH在8.5±0.2；使用新鮮的硼酸鹽緩沖液；確保實驗器具絕對干燥或在惰性氣體氛圍下操作。可適當提高螯合劑的投料摩爾比。

•問題三：放射性標記率（RCY）低下

?原因分析：

1.前體純度不夠：含有未偶聯NOTA的生物分子或其他雜質占據了標記位點。

2.金屬離子污染：反應容器或試劑中含有微量重金屬（如Fe3?、Cu2?），搶先占用了NOTA的螯合位點。

3.核素形態不佳：如使用??Ga時，若淋洗液酸度過高或含有絡合劑（如NaCl/HCl體系中的Cl?絡合），會抑制標記。

?解決方案：提高前體的HPLC純化標準；使用痕量級高純酸處理反應容器；對于??Ga，可考慮使用HEPES或醋酸緩沖體系，或在標記前進行簡單的固相萃取（如使用SCX或C18柱）純化濃縮核素。

•問題四：最終產物出現明顯聚集或沉淀

?原因分析：NOTA具有一定的疏水性，當每個生物分子上連接的NOTA數目過多時，會破壞分子的親水平衡。此外，過度標記也可能導致交聯。

?解決方案：優化偶聯階段的投料比，通過質譜監測平均取代度（Drug-to-ChelatorRatio）。對于多肽類，通常控制在1:1至1:2即可。在最終復溶時，可加入少量助溶劑（如5%乙醇或DMSO），或使用含0.1%牛血清白蛋白（BSA）的PBS作為稀釋液。

•問題五：體外穩定性良好，但體內代謝過快或出現異常蓄積

?原因分析：盡管NOTA螯合穩定，但如果連接鍵（硫脲鍵）在某些特定酶的作用下斷裂，或被肝臟網狀內皮系統（RES）快速識別清除，也會導致信號流失。

?解決方案：這屬于生物載體本身的性質問題。可嘗試在NOTA和生物分子之間引入親水性鏈接子（如PEG片段）以改善藥代動力學；確保標記產物的放化純度絕對高于98%，極微量的游離核素也會導致骨骼（??Ga）或肝臟（??Cu）的高攝取。

8.安全與廢棄物處置

•實驗室安全規范：

雖然p-SCN-Bn-NOTA本身不屬于劇毒化學品，但其含有異硫氰酸酯官能團，具有一定的刺激性和致敏性。操作時請務必穿戴適當的個人防護裝備（PPE），包括實驗室專用服、防化手套（如丁腈手套）、護目鏡及防毒面具（尤其在稱量粉末時，以防吸入粉塵）。所有操作應在通風櫥內進行。

•廢棄物處理：

含有未反應螯合劑或重金屬離子的廢液絕不能直接倒入下水道。必須按照當地和國家關于危險化學品及重金屬廢液的規定進行收集和處理。含放射性同位素的廢物必須存放在符合核安全標準的屏蔽容器中，并按照放射性廢物管理規定衰變處理或交由專業機構處置。

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（注：本文內容基于品牌公開資料及行業常規信息整理，具體以品牌信息文檔為準。）

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